Abstrak grafis. Kredit: Metabolisme Sel (2024). DOI: 10.1016/j.cmet.2024.10.016
Kelebihan kolesterol diketahui membentuk plak yang menyumbat arteri dan dapat menyebabkan stroke, penyakit arteri, serangan jantung, dan banyak lagi, menjadikannya fokus dari banyak kampanye kesehatan jantung. Untungnya, perhatian terhadap kolesterol telah mendorong pengembangan obat penurun kolesterol yang disebut statin dan intervensi gaya hidup seperti pola makan dan olahraga. Tapi bagaimana jika gambarannya lebih dari sekadar kolesterol?
Penelitian baru dari para ilmuwan Salk Institute menjelaskan bagaimana kelas lipid lain, yang disebut sphingolipid, berkontribusi terhadap pembentukan plak arteri dan penyakit kardiovaskular aterosklerotik (ASCVD). Dengan menggunakan studi longitudinal terhadap tikus yang diberi food regimen tinggi lemak—tanpa tambahan kolesterol—tim tersebut melacak bagaimana lemak ini melewati tubuh dan menemukan bahwa perkembangan ASCVD yang disebabkan oleh lemak trans yang tinggi dipicu oleh penggabungan lemak trans ke dalam ceramide dan sphingolipid lainnya. Pengetahuan bahwa sphingolipid mendorong pembentukan plak aterosklerotik mengungkapkan sisi lain dari penyakit kardiovaskular selain kolesterol.
Temuan ini, yang diterbitkan dalam Cell Metabolism, membuka peluang baru untuk menargetkan obat-obatan potensial untuk mengatasi penyakit-penyakit ini dan kejadian kesehatan yang merugikan seperti stroke atau serangan jantung.
“Lemak adalah komponen utama dari makanan kita, dan mengonsumsi lemak trans diketahui menyebabkan penyakit jantung.” Kami menggunakan fenomena ini untuk memahami mekanisme biologis yang menempatkan kita pada risiko,” kata penulis senior Christian Metallo, profesor dan penulis buku Daniel dan Martina. Kursi Lewis di Salk.
“Ada banyak penelitian yang mengamati bagaimana lemak trans menyebabkan risiko kardiovaskular, namun hal ini selalu berkaitan dengan kolesterol – kami ingin melihat lagi apa yang tidak memasukkan kolesterol sebagai salah satu faktornya, dan kami menemukan enzim dan jalur yang relevan dengan penyakit kardiovaskular yang dapat kami temukan. berpotensi menargetkan secara terapeutik.” “
Ketika lemak makanan masuk ke dalam tubuh melalui makanan yang kita makan, lemak tersebut harus disortir dan diolah menjadi senyawa yang disebut lipid, seperti trigliserida, fosfolipid, kolesterol, atau sphingolipid. Lipoprotein – seperti HDL, LDL, dan VLDL – digunakan untuk mengangkut lipid ini melalui darah.
Sphingolipid telah menjadi biomarker yang berguna untuk penyakit seperti ASCVD, penyakit hati berlemak nonalkohol, obesitas, diabetes, neuropati perifer, dan degenerasi saraf. Namun, masih belum jelas bagaimana penggabungan berbagai lemak makanan ke dalam sphingolipid dapat menyebabkan berkembangnya ASCVD.
Secara khusus, para peneliti penasaran untuk menanyakan bagaimana pengolahan lemak trans menjadi sphingolipid dapat menyebabkan pembentukan plak aterosklerotik. Mereka bertanya-tanya apakah sphingolipid yang dibuat di hati dapat mempengaruhi sekresi lipoprotein seperti VLDL ke dalam aliran darah yang, jika berlebihan, menyebabkan penyumbatan arteri?
Nasib lemak makanan seringkali ditentukan oleh protein yang memetabolismenya, jelas Metallo, jadi penting bagi tim Salk untuk terlebih dahulu mengeksplorasi lanskap metabolisme yang menciptakan sphingolipid. Mereka memulai penelitiannya dengan protein yang disebut SPT, yang bertindak sebagai penjaga gerbang untuk mengatur sintesis sphingolipid dari molekul lemak dan asam amino (bahan pembangun seluler lainnya) seperti serin.
Tim menduga bahwa lemak trans dimasukkan ke dalam sphingolipid melalui SPT, yang pada gilirannya akan meningkatkan sekresi lipoprotein berlebih ke dalam aliran darah yang menyebabkan ASCVD.
Untuk menguji teorinya, mereka membandingkan pengolahan dua lemak berbeda, lemak cis dan lemak trans. Perbedaan antara keduanya terletak pada penempatan atom hidrogen; Lemak cis, yang ditemukan dalam makanan alami seperti ikan atau kacang-kacangan, memiliki struktur melengkung yang disebabkan oleh dua atom hidrogen yang bersebelahan, sedangkan lemak trans, yang ditemukan dalam makanan olahan seperti margarin atau apa pun yang digoreng, memiliki struktur rantai lurus yang disebabkan oleh dengan dua atom hidrogen yang berlawanan. Yang penting, kekusutan pada lemak cis berarti lemak tersebut tidak dapat dikemas dengan rapat – sebuah fitur positif untuk menghindari penyumbatan yang tidak dapat ditembus.
Para peneliti menggabungkan manipulasi pola makan pada mannequin tikus dengan pemantauan metabolik, intervensi farmakologis, dan analisis fisiologis untuk menjawab pertanyaan mereka—apa hubungan antara lemak trans, sphingolipid, dan ASCVD?
“Kami menemukan bahwa penggabungan lemak trans melalui SPT meningkatkan sekresi lipoprotein dari hati, yang kemudian mendorong pembentukan plak aterosklerotik,” kata penulis pertama Jivani Gengatharan, peneliti postdoctoral di laboratorium Metall. “Hal ini menyoroti metabolisme sphingolipid sebagai simpul kunci dalam perkembangan penyakit kardiovaskular yang disebabkan oleh lemak makanan tertentu.”
Dimulai dengan sel-sel di cawan Petri, tim mengamati apakah lemak trans atau cis lebih disukai dimetabolisme oleh SPT—dan ternyata SPT lebih menyukai lemak trans. Selain itu, bias SPT untuk lemak trans menyebabkan sekresi sphingolipid di bagian hilir yang dapat menginduksi pembentukan plak.
Kemudian mereka beralih dari cawan Petri ke tikus, dan Gengatharan merancang pola makan serupa yang mengandung lemak trans tinggi atau lemak cis tinggi, tetapi rendah kolesterol, dan memberikan makanan tersebut kepada tikus selama 16 minggu.
Akhirnya, mereka melihat bahwa tikus yang diberi makanan tinggi lemak trans menghasilkan sphingolipid yang berasal dari lemak trans yang mendorong sekresi VLDL dari hati ke dalam aliran darah. Hal ini pada gilirannya mempercepat akumulasi plak aterosklerotik dan perkembangan perlemakan hati dan disregulasi insulin. Di sisi lain, tikus yang diberi food regimen tinggi lemak cis mengalami efek jangka pendek yang tidak terlalu berbahaya seperti penambahan berat badan.
Untuk meneliti lebih lanjut efek-efek ini, mereka menghambat SPT untuk melihat apakah mereka dapat membatasi efek negatif lemak trans pada tikus, dan menemukan bahwa mengurangi aktivitas SPT mengurangi aterosklerosis yang disebabkan oleh lemak trans. Menurut Metall, temuan ini menjadikan jalur sintesis sphingolipid melalui SPT sebagai goal penting untuk memajukan terapi ASCVD.
“Ketika kita lebih memahami identifikasi dan pengukuran berbagai molekul yang bersirkulasi dalam tubuh kita dan bagaimana mereka dimetabolisme, kita dapat membuat langkah besar dalam mempersonalisasi obat-obatan,” kata Metallo. “Untuk saat ini, saya merekomendasikan semuanya dalam jumlah sedang—kita semua memiliki pola makan, genetika, dan kecenderungan masing-masing. Saat kita meneliti dan memahami faktor-faktor ini, kita dapat meningkatkan pengetahuan dan memperluas pilihan pengobatan di masa depan.”
Salah satu subunit SPT menonjol bagi para peneliti sebagai subjek penelitian di masa depan, karena tim menduga subunit tersebut bertanggung jawab untuk secara selektif mengeluarkan lipid berbahaya dari hati. Dengan fokus pada SPT, tim berharap dapat melihat rencana baru untuk pengembangan obat non-statin untuk mengelola dan mencegah penyakit kardiovaskular.
Meskipun Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) mengumumkan rencana untuk menghilangkan lemak trans dari pasokan makanan pada akhir tahun 2023, hampir 4 miliar orang masih berisiko pada tahun 2024 karena negara-negara tidak mengikuti praktik terbaik WHO. Tim berharap pekerjaan mereka dapat mengubah kehidupan individu yang masih berisiko.
Informasi lebih lanjut: Jivani M. Gengatharan dkk., Perubahan fluks biosintetik sphingolipid dan perdagangan lipoprotein berkontribusi terhadap aterosklerosis yang diinduksi lemak trans, Metabolisme Sel (2024). DOI: 10.1016/j.cmet.2024.10.016
Disediakan oleh Salk Institute
Kutipan: Kolesterol Mungkin Bukan Satu-Satunya Lipid yang Terlibat dalam Penyakit Kardiovaskular Akibat Lemak Trans (2024, 14 November) Diakses tanggal 15 November 2024, dari https://medicalkpress.com/nevs/2024-11-cholesterol-lipid-involved- trans-fat.html
Dokumen ini memiliki hak cipta. Kecuali untuk transaksi wajar untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.
